Existe un grupo internacional de investigadores que está trabajando sobre cinco pequeños genes nucleares que causan trastornos del neurodesarrollo. Este grupo está liderado por el Daniel Greene y su grupo del Departamento de Genética y Ciencias Genómicas de la Facultad de Medicina Icahn, Monte Sinaí, en Nueva York. Estos genes nucleares son la familia RNU y son muy importantes porque codifican para RNApn que forman parte del espliceosoma o complejo de “corte y empalme”. Este complejo elimina las regiones no codificantes de los precursores del RNAm o intrones.
Las variantes del gen RNU4ATAC son responsables del enanismo primordial osteodisplásico microcefálico tipo I (MOPD I), que cursa con retraso en el crecimiento, microcefalia, anomalías en la estructura ósea, discapacidad intelectual, problemas neurológicos y otros problemas de salud. También están implicadas en el síndrome de Roifman, que suele ser muy poco común. Es similar a MOPD I, pero incluye degeneración de la retina y anomalías inmunológicas. El síndrome de Lowry-Wood (LWS) es otro de los síndromes de los que son responsables las variantes de este gen. Es el más raro de todos, con 10 casos descritos en la literatura. Cursa con déficit intelectual de grado variable, talla baja, microcefalia y nistagmo congénito. Ocasionalmente, aparece retinosis pigmentaria.
Las variantes de RNU12 causan ataxia cerebelosa de inicio temprano y síndrome CDAGS.
El síndrome CGADS se caracteriza por anomalías genitourinarias y la estenosis o ausencia de ano. También se produce un cierre prematuro de las suturas craneales. Aparecen erupciones cutáneas y puede incluir retraso en el desarrollo y en el habla y dificultades de aprendizaje.
Todas estas patologías de las que hemos hablado son de herencia autosómica recesiva. RNU4ATAC y RNU12 forman parte de un espliceosoma menor que sólo se encarga de catalizar el empalme del 1% de los intrones de todo el genoma, pero RNU4-2 forma parte del espliceosoma que es responsable del 99% restante, de ahí que sea más prevalente.
Este grupo de científicos ha descubierto recientemente que las mutaciones de RNU2-2 producen también un trastorno que se caracteriza por discapacidad intelectual, autismo, microcefalia, epilepsia, hipotonía e hiperventilación. Los autores hablan de un fenotipo convulsivo severo y complejo. Los síntomas empiezan a aparecer entre los 3 y 6 meses de edad, pero es progresivo y grave. En algunos casos, se había diagnosticado erróneamente como síndrome de Lennox-Gastaut, que es una encefalopatía epiléptica grave del desarrollo. El fenotipo del desarrollo del síndrome ReNU es menos grave y la epilepsia es de inicio más tardío, y también menos grave y más focal.
Para saber más:
Greene, D., De Wispelaere, K., Lees, J. et al. Mutations in the small nuclear RNA gene RNU2-2 cause a severe neurodevelopmental disorder with prominent epilepsy. Nat Genet (2025). https://doi.org/10.1038/s41588-025-02159-5
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