Salud mental y su posible base genética y neural

La salud mental es en parte hereditaria pero es altamente poligénica, es decir, que está influenciada por muchos genes que explican una pequeña parte. Los efectos de los genes no se expresan directamente sino que se expresan a través de los efectos moleculares y celulares sobre el tratamiento de la información y desarrollo del cerebro. Este mismo mes de marzo se ha publicado un artículo en Biological Psychiatry: Cognitive Neuroscience and Neuroimaging en el que los autores han investigado la asociación de determinados rasgos cognitivos y de salud mental con medidas cerebrales estructurales y funcionales, procedentes del Biobanco del Reino Unido. Estos investigadores de la Universidad de Amsterdam encontraron que la predisposición genética al TDAH se asocia más con la estructura que con la función cerebral, mientras que a las predisposiciones genéticas a la mayoría de los trastornos estudiados (esquizofrenia, trastorno depresivo mayor, trastorno bipolar y TEA) les pasaba justo lo contrario: tenían mayor relación con la función cerebral. Estudios anteriores han encontrado que en el TDAH están involucrados factores de riesgo genético que afectan a la estructura de las redes cerebrales, como FOXP2, DUSP6 o SORCS3, que están implicados en procesos del neurodesarrollo. Según estos autores, en cuanto a esquizofrenia, trastorno depresivo mayor, trastorno bipolar y TEA, parece que las predisposiciones genéticas causan dificultades en la integración de la información en el cerebro.

Me gustaría traer aquí también un estudio muy interesante publicado ese mismo mes de abril sobre la existencia de una base neural compartida que estaría detrás de la comorbilidad psiquiátrica, es decir, un factor psicopatológico general que explica que los trastornos psiquiátricos coexistan. A este factor lo denominan NP. Según los autores de este estudio en el que han participado investigadores de Europa, China y EEUU, este factor NP tendría un desarrollo unificado, estaría genéticamente determinado y conduciría a presentar una función ejecutiva deficiente. Los investigadores usaron una gran cohorte genética de imagen longitudinal para identificar NP.  Este factor NP parece centrarse en los circuitos prefrontales top-down, las redes frontoparietales, frontal medial superior y prominencia. Esto estaría relacionado con el procesamiento emocional, circuito de recompensa y recursos ejecutivos de integración menos eficientes. El factor NP estaría asociado al gen IGSF11 relacionado con el proceso de poda sináptica, pues la regulación al alza de las moléculas de adhesión sináptica, en cuya codificación está implicado IGSF11, impide el proceso de poda sináptica. la expresión de este gen, en condiciones normales, disminuye a partir de la adolescencia para que el proceso de poda pueda llevarse a cabo. Durante este proceso, el cerebro elimina conexiones sinápticas que ya no va a utilizar.   

Para saber más:

Liu, S., Smit, D. J. A., Abdellaoui, A., van Wingen, G. A., & Verweij, K. J. H. (2023). Brain structure and function show distinct relations with genetic predispositions to mental health and cognition. Biological Psychiatry: Cognitive Neuroscience and Neuroimaging, 8(3), 300–310. https://doi.org/10.1016/j.bpsc.2022.08.003

Xie, C., Xiang, S., Shen, C., Peng, X., Kang, J., Li, Y., Cheng, W., He, S., Banaschewski, T., Barker, G. J., Bokde, A. L., Bromberg, U., Büchel, C., Desrivières, S., Flor, H., Grigis, A., Garavan, H., Gowland, P., Heinz, A., … Feng, J. (2023). A shared neural basis underlying psychiatric comorbidity. Nature Medicine. https://doi.org/10.1038/s41591-023-02317-4

 

Síndrome de Dravet y déficit cognitivo

Recordemos que el Síndrome de Dravet se conoce también como epilepsia mioclónica severa de la infancia y que se considera una canalopatía, ya que el canal iónico del sodio Nav 1.1 de las neuronas inhibitorias está alterado. Como dichas neuronas no pueden frenar el exceso de excitación, se produce una crisis. Existen varios genes que producen la misma enfermedad, pero la principal alteración reside en el gen SCN1A. Para una descripción más amplia de este síndrome, podéis visitar el siguiente enlace: https://vivanlosnenes.blogspot.com/2022/04/conferencia-sindrome-de-dravet-2022.html 

Este año, la conferencia sobre este síndrome organizada por la Fundación Síndrome de Dravet ha tenido lugar el día 23 de marzo en el salón de actos del Colegio Oficial de Enfermería de Madrid. Voy a hacer aquí un breve resumen de lo que más me ha interesado a mí, lo que no quiere decir que todas las ponencias no sean muy interesante. Recalcar que los fallos que aparezcan aquí son sólo míos. En concreto, voy tratar sobre todo el tema de comorbilidades. Dentro de las comorbilidades del síndrome, podemos encontrar TEA, TDAH, trastorno obsesivo, ansiedad, depresión, problemas de regulación de la conducta, problemas con la alimentación y desorden psicótico. El déficit cognitivo es la comorbilidad más prevalente. 

El Dr. Brunklaus, del Hospital Pediátrico Real de Glasgow, nos presentó un modelo predictivo para la epilepsia SCN1A que combina la edad de inicio de las convulsiones con la puntuación genética SCN1A y que permite una estimación temprana objetiva de si un niño desarrollará el síndrome de Dravet o una epilepsia genética leve con crisis febriles. Esto ayudaría tanto al pronóstico como a la aplicación temprana de terapias a los afectados. Se puede acceder al modelo de predicción a través del siguiente enlace: http://scn1a-prediction-model.broadinstitute.org

El Dr. Lagae, de la Universidad Católica de Lovaina, nos presenta la evolución de los problemas cognitivos que presentan los afectados. Hay que tener en cuenta que los problemas cognitivos aumentan con la edad y se ha observado incluso una posible regresión. No obstante, esta regresión podría deberse a la relación entre el aumento de la edad y el aumento de los trastornos motores y de comportamiento.

• Sin declive cognitivo, lo cual se produce en un número muy reducido de casos.
• Con ligera discapacidad cognitiva asociada con problemas neuropsicológicos específicos, lo que se produce en algunos casos.
• Con discapacidad cognitiva severa y global, que es lo que sucede en la mayoría de los casos.

El Dr. Lagae explica que una mayor carga de convulsiones se asocia con un aumento de las comorbilidades y una menor calidad de vida. Por otro lado, el uso de medicación contraindicada en los primeros años de desarrollo de la enfermedad, puede llegar a tener un efecto muy negativo sobre la cognición de los pacientes, por lo que la detección precoz del síndrome es muy importante.  

La Dra. Boronat, del Hospital San Pau de Barcelona, expone que en España, existe un retraso en el diagnóstico de 7 años después de la primera convulsión, y, como hemos visto, el diagnóstico precoz es esencial para evitar el uso de fármacos contraindicados, que exacerban los convulsiones y empeoran los resultados cognitivos. Además, la muerte súbita en pacientes con síndrome de Dravet es mucho más alta que en las demás formas de epilepsia. De hecho, es la principal causa de muerte en este síndrome. Existen varios factores de riesgo asociados, tales como la resistencia a fármacos, politerapia con fármacos antiepilépticos,  aumento de crisis tónico-clónicas, cambios frecuentes de fármacos y retraso cognitivo, entre otras, lo que concuerda con los afectados por este síndrome en particular. El Dr. Kalume, de la Universidad de Washington, explica que la propia afectación de los canales iónicos SCN1A parece constituir en sí misma un factor de riesgo, pues causa disfunciones cardiacas y respiratorias. Las interneuronas GABAérgicas de varios núcleos del tronco encefálico se verían afectadas por la pérdida de función de estos canales iónicos, lo que conduciría a dichos fallos cardiacos y respiratorios.

 

Como estamos viendo, Las alteraciones del desarrollo neurológico en este síndrome parecen el resultado tanto de la genética como de la propia epilepsia. El tratamiento temprano puede mitigar las convulsiones prolongadas y pueden limitar la progresión de la encefalopatía, sobre todo durante el primer año. Cuando la enfermedad se produce porque el gen está truncado o incompleto suele ser más grave. 

El Dr. Villanueva, del Hospital La Fe de Valencia, nos cuenta que los pacientes con Dravet suelen presentar en la adultez temprana, síntomas parkinsonianos que se agravan con la edad. Es característica la marcha agachada, que suele desarrollarse más o menos en la mitad de la población de este síndrome, pudiendo llegar a necesitar silla de ruedas para sus desplazamientos. 

Todos los pacientes desarrollan alteraciones del habla y lenguaje, llegando a ser ésta ininteligible. Los adultos también suelen tener problemas para iniciar y mantener el sueño. 

Por otro lado, las convulsiones mioclónicas, focales y de ausencia se asocian a un peor desarrollo cognitivo.

La Dra. Weckhuysen, de la Universidad de Amberes, incide en que hay que tener en cuenta que existirían un número indeterminado de adultos que no fueron diagnosticados en su momento, si no que sus problemas se achacaron a hipoxia u otros problemas perinatales. Por otro lado, los tests genéticos antiguos no contemplaban ciertas variantes genéticas que ahora sí se conocen, por lo que es aconsejable repetir los tests genéticos.

Para saber más

Brunklaus A, Pérez-Palma E, Ghanty I, Xinge J, Brilstra E, Ceulemans B, Chemaly N, de Lange I, Depienne C, Guerrini R, Mei D, Møller RS, Nabbout R, Regan BM, Schneider AL, Scheffer IE, Schoonjans AS, Symonds JD, Weckhuysen S, Kattan MW, Zuberi SM, Lal D. Development and Validation of a Prediction Model for Early Diagnosis of SCN1A-Related Epilepsies. Neurology. 2022 Mar 15;98(11):e1163-e1174. doi: 10.1212/WNL.0000000000200028. 

Cardenal-Muñoz E, Auvin S, Villanueva V, Cross JH, Zuberi SM, Lagae L, Aibar JÁ. Guidance on Dravet syndrome from infant to adult care: Road map for treatment planning in Europe. Epilepsia Open. 2022 Mar;7(1):11-26. doi: 10.1002/epi4.12569. 

Gil-Nagel A, Sánchez-Carpintero R, Villanueva V. Patient profile, management, and quality of life associated with Dravet syndrome: a cross-sectional, multicentre study of 80 patients in Spain. Sci Rep. 2023 Feb 27;13(1):3355. doi: 10.1038/s41598-023-30273-z. 

Kalume F. Sudden unexpected death in Dravet syndrome: respiratory and other physiological dysfunctions. Respir Physiol Neurobiol. 2013 Nov 1;189(2):324-8. doi: 10.1016/j.resp.2013.06.026. 

Lagae L, Brambilla I, Mingorance A, Gibson E, Battersby A. Quality of life and comorbidities associated with Dravet syndrome severity: a multinational cohort survey. Dev Med Child Neurol. 2018 Jan;60(1):63-72. doi: 10.1111/dmcn.13591.