¿Podría ser el trastorno bipolar una enfermedad mitocondrial?

M      Me planteo esta pregunta después de leer un artículo publicado este mes de abril en la revista IBRO Neuroscience Reports, publicado por un equipo malayo. Los investigadores exponen que la prevalencia de la disfunción mitocondrial es mayor en las personas con trastorno bipolar (TB). La tasa de síndrome metabólico alcanzaría al 67% de los pacientes de TB. El síndrome metabólico consiste en un conjunto de circunstancias que hacen que los pacientes presenten hiperglucemia, diabetes tipo II y resistencia a la insulina. En el suero, aparecen niveles reducidos de glucagón y péptido 1 (GLP-1) y niveles altos de polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP). Estas sustancias están relacionadas con la plasticidad sináptica y los mecanismos neuroprotectores, pero, además, estarían implicados en el estado de ánimo, en las funciones cognitivas y en las respuestas psicológicas al estrés. También se ha visto una reducción del metabolismo energético, como disminución del pH en regiones concretas del cerebro, niveles reducidos de creatina fosfato y adenosín trifosfato (ATP), así como un aumento en los niveles de lactato. Para los que hemos estudiado biología, vemos que todo está relacionado con un malfuncionamiento en la mitocondria. El Ciclo de Krebs está alterado y el perfil metabólico pasa de fosforilación oxidativa (OXPHOS) a glucolisis anaerobia, aumentando el lactato y disminuyendo el pH intracelular. También se produce por este motivo la acumulación de especies reactivas al oxígeno (ROS) que llevan a la muerte celular. Los genes relacionados con la función mitocondrial también estarían afectados. Los estudios de expresión de genes y proteínas muestran enzimas reducidas involucradas en la producción y almacenamiento de ATP. Los biólogos le tenemos mucho cariño al Ciclo de Krebs. Os muestro un pequeño esquema, pero lo importante son las consecuencias de todo esto, que sería la presencia de los síntomas del TB. 

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                                       Regueira, T., Andresen, M., & Djafarzadeh, S.. (2009). Disfunción mitocondrial en sepsis, impacto y                                         posible papel regulador del factor inducible por hipoxia (HIF-1alfa). Medicina Intensiva, 33(8), 385-392.

Se ha visto daño mitocondrial en imágenes cerebrales de personas con TB. En muestras postmortem de pacientes TB también aparecieron anomalías morfológicas y distribución marginal de las mitocondrias en la corteza frontal y PRD frontal. Los cambios en la forma de las mitocondrias, su número y su distribución tienen graves consecuencias en el metabolismo energético. Se encontró que los individuos con TB tenían mitocondrias de menor tamaño. Las mitocondrias se heredan por vía maternal y no todas las regiones del cerebro se ven alteradas de la misma manera por las variaciones genéticas mitocondriales. El deterioro mitocondrial se puede detectar a través de pruebas tales como la secuenciación de ADN mitocondrial, pruebas bioquímicas en sangre y orina y pruebas de tejido (biopsias).

Los investigadores también examinan los tratamientos farmacológicos pormenorizadamente y explican, desde el punto de vista de esta teoría, por qué funcionarían. Por ejemplo, en el caso del litio, trata de manera efectiva los episodios maníacos y depresivos agudos, disminuyendo los pensamientos suicidas. El litio modula el estrés oxidativo, la muerte celular, la inflamación y la disfunción mitocondrial, además de otras funciones, como disminuir la excitotoxicidad del glutamato. No obstante, también presenta efectos adversos que desaconsejan su uso para tratar la función mitocondrial. En su lugar, se sugiere el uso de antioxidantes o protectores mitocondriales. No obstante, aún no se ha establecido un sistema de fármacos que constituya una terapia. 

Para saber más:

Lam, X.-J., Xu, B., Yeo, P.-L., Cheah, P.-S., & Ling, K.-H. (2023). Mitochondria dysfunction and bipolar disorder: From pathology to therapy. IBRO Neuroscience Reports, 14, 407–418. https://doi.org/10.1016/j.ibneur.2023.04.002

Salud mental y su posible base genética y neural

La salud mental es en parte hereditaria pero es altamente poligénica, es decir, que está influenciada por muchos genes que explican una pequeña parte. Los efectos de los genes no se expresan directamente sino que se expresan a través de los efectos moleculares y celulares sobre el tratamiento de la información y desarrollo del cerebro. Este mismo mes de marzo se ha publicado un artículo en Biological Psychiatry: Cognitive Neuroscience and Neuroimaging en el que los autores han investigado la asociación de determinados rasgos cognitivos y de salud mental con medidas cerebrales estructurales y funcionales, procedentes del Biobanco del Reino Unido. Estos investigadores de la Universidad de Amsterdam encontraron que la predisposición genética al TDAH se asocia más con la estructura que con la función cerebral, mientras que a las predisposiciones genéticas a la mayoría de los trastornos estudiados (esquizofrenia, trastorno depresivo mayor, trastorno bipolar y TEA) les pasaba justo lo contrario: tenían mayor relación con la función cerebral. Estudios anteriores han encontrado que en el TDAH están involucrados factores de riesgo genético que afectan a la estructura de las redes cerebrales, como FOXP2, DUSP6 o SORCS3, que están implicados en procesos del neurodesarrollo. Según estos autores, en cuanto a esquizofrenia, trastorno depresivo mayor, trastorno bipolar y TEA, parece que las predisposiciones genéticas causan dificultades en la integración de la información en el cerebro.

Me gustaría traer aquí también un estudio muy interesante publicado ese mismo mes de abril sobre la existencia de una base neural compartida que estaría detrás de la comorbilidad psiquiátrica, es decir, un factor psicopatológico general que explica que los trastornos psiquiátricos coexistan. A este factor lo denominan NP. Según los autores de este estudio en el que han participado investigadores de Europa, China y EEUU, este factor NP tendría un desarrollo unificado, estaría genéticamente determinado y conduciría a presentar una función ejecutiva deficiente. Los investigadores usaron una gran cohorte genética de imagen longitudinal para identificar NP.  Este factor NP parece centrarse en los circuitos prefrontales top-down, las redes frontoparietales, frontal medial superior y prominencia. Esto estaría relacionado con el procesamiento emocional, circuito de recompensa y recursos ejecutivos de integración menos eficientes. El factor NP estaría asociado al gen IGSF11 relacionado con el proceso de poda sináptica, pues la regulación al alza de las moléculas de adhesión sináptica, en cuya codificación está implicado IGSF11, impide el proceso de poda sináptica. la expresión de este gen, en condiciones normales, disminuye a partir de la adolescencia para que el proceso de poda pueda llevarse a cabo. Durante este proceso, el cerebro elimina conexiones sinápticas que ya no va a utilizar.   

Para saber más:

Liu, S., Smit, D. J. A., Abdellaoui, A., van Wingen, G. A., & Verweij, K. J. H. (2023). Brain structure and function show distinct relations with genetic predispositions to mental health and cognition. Biological Psychiatry: Cognitive Neuroscience and Neuroimaging, 8(3), 300–310. https://doi.org/10.1016/j.bpsc.2022.08.003

Xie, C., Xiang, S., Shen, C., Peng, X., Kang, J., Li, Y., Cheng, W., He, S., Banaschewski, T., Barker, G. J., Bokde, A. L., Bromberg, U., Büchel, C., Desrivières, S., Flor, H., Grigis, A., Garavan, H., Gowland, P., Heinz, A., … Feng, J. (2023). A shared neural basis underlying psychiatric comorbidity. Nature Medicine. https://doi.org/10.1038/s41591-023-02317-4