La depresión en la adolescencia y la Teoría de la Energía Libre

  Otro de lo conceptos que parece que están “de moda” por el tema de la inteligencia artificial es la Teoría de la Energía Libre (FEP, por sus siglas en inglés). Fue aplicada a las neurociencias por el profesor Karl Friston del University College de Londres, y fue presentada en el año 2010. El cerebro estaría haciendo constantemente predicciones usando inferencias bayesianas para anticiparse a la realidad. Conforme a lo que sucede realmente, ajusta dichas predicciones. El objetivo de realizar estas predicciones no es otro que el principio que rige en toda la Naturaleza: ahorrar energía. Badcock y colaboradores publicaron en el año 2017 un interesante artículo en Trends in Cognitive Sciences sobre cómo esta teoría podría ayudar a explicar la depresión. La depresión es un trastorno muy frecuente en adolescentes debido al incremento de la sensibilidad a las relaciones sociales y sus posibles amenazas. Sea como fuere, estos autores argumentan que la depresión refleja una respuesta adaptativa a las amenazas percibidas de contactos sociales que podrían tener resultados impredecibles, es decir, que las personas que sufren depresión han aprendido que la incertidumbre social es difícil de resolver. El comportamiento depresivo inhibe el contacto social, por lo que se evita el estresor social. El trastorno como tal aparecería cuando el comportamiento depresivo falla en su misión de aliviar el estrés social, entrando el individuo entonces en un estado desregulado. Evidentemente, hay casos en lo que la depresión no es desencadenada por factores sociales sino por causas neurobiológicas que dan lugar a las manifestaciones clínicas típicas de la depresión.  

Para saber más:

Badcock, P. B., Davey, C. G., Whittle, S., Allen, N. B., & Friston, K. J. (2017). The Depressed Brain: An evolutionary systems theory. Trends in Cognitive Sciences, 21(3), 182–194. https://doi.org/10.1016/j.tics.2017.01.005

La resiliencia afecta al desarrollo del cerebro

         Que las situaciones traumáticas en la infancia son uno de los predictores más importantes de la enfermedad mental en la adolescencia es algo que no tiene discusión. Recientemente he leído un artículo publicado este mes de mayo que relaciona la topología de la red cerebral con la resiliencia, que es una palabra que se ha puesto “de moda”, pero que en psicología se define como la capacidad de una persona para superar circunstancias traumáticas. Posiblemente, las situaciones traumáticas modifican el cerebro en desarrollo y, como apuntan los autores del texto, estas experiencias modificarían el desarrollo fronto-límbico y el funcionamiento socioemocional para poder hacer frente a entornos amenazantes. Se cree que las personas resilientes poseen una región hipocampal más grande y una mejor comunicación entre las regiones límbicas y el sistema ejecutivo central. Estos autores encontraron que los adolescentes resilientes tienen menor número de conexiones en la corteza prefrontal dorsolateral, la corteza prefrontal medial, el surco temporal superior, las circunvoluciones temporales inferior y media, la corteza occipital lateral, la corteza pericalcarina y la corteza premotora. Estas regiones están implicadas en el procesamiento y regulación emocional. La reducción en estas conexiones es fruto de la reorganización estructural y funcional que sucede en el número de conexiones durante la adolescencia. Su misión no es otra que un funcionamiento más eficiente del cerebro. Es lo que se conoce como poda sináptica. Se trataría de una maduración adaptativa de la red cerebral en este área. Por supuesto, en el desarrollo de este patrón madurativo resiliente influyen el apoyo social y la existencia de factores protectores cognitivos.

A       A continuación, añado un esquema de las zonas que estarían implicadas:

         Para saber más:

         González-García, N., Buimer, E. E. L., Moreno-López, L., Sallie, S. N., Vasa, F., Lim, S., Romero-Garcia, R., Scheuplein, M., Whitaker, K., Jones, P. B., Dolan, R., consortium, N., Fonagy, P., Goodyer, I., Bullmore, E., & Harmelen, A.-L. van. (2023). Resilient Functioning after Childhood Adversity Is Associated with Altered Structural Brain Network Topology in Adolescence. https://doi.org/10.1101/2023.05.05.538901

¿Podría ser el trastorno bipolar una enfermedad mitocondrial?

M      Me planteo esta pregunta después de leer un artículo publicado este mes de abril en la revista IBRO Neuroscience Reports, publicado por un equipo malayo. Los investigadores exponen que la prevalencia de la disfunción mitocondrial es mayor en las personas con trastorno bipolar (TB). La tasa de síndrome metabólico alcanzaría al 67% de los pacientes de TB. El síndrome metabólico consiste en un conjunto de circunstancias que hacen que los pacientes presenten hiperglucemia, diabetes tipo II y resistencia a la insulina. En el suero, aparecen niveles reducidos de glucagón y péptido 1 (GLP-1) y niveles altos de polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP). Estas sustancias están relacionadas con la plasticidad sináptica y los mecanismos neuroprotectores, pero, además, estarían implicados en el estado de ánimo, en las funciones cognitivas y en las respuestas psicológicas al estrés. También se ha visto una reducción del metabolismo energético, como disminución del pH en regiones concretas del cerebro, niveles reducidos de creatina fosfato y adenosín trifosfato (ATP), así como un aumento en los niveles de lactato. Para los que hemos estudiado biología, vemos que todo está relacionado con un malfuncionamiento en la mitocondria. El Ciclo de Krebs está alterado y el perfil metabólico pasa de fosforilación oxidativa (OXPHOS) a glucolisis anaerobia, aumentando el lactato y disminuyendo el pH intracelular. También se produce por este motivo la acumulación de especies reactivas al oxígeno (ROS) que llevan a la muerte celular. Los genes relacionados con la función mitocondrial también estarían afectados. Los estudios de expresión de genes y proteínas muestran enzimas reducidas involucradas en la producción y almacenamiento de ATP. Los biólogos le tenemos mucho cariño al Ciclo de Krebs. Os muestro un pequeño esquema, pero lo importante son las consecuencias de todo esto, que sería la presencia de los síntomas del TB. 

https://somosestupendas.com/trastorno-bipolar/

                                       Regueira, T., Andresen, M., & Djafarzadeh, S.. (2009). Disfunción mitocondrial en sepsis, impacto y                                         posible papel regulador del factor inducible por hipoxia (HIF-1alfa). Medicina Intensiva, 33(8), 385-392.

Se ha visto daño mitocondrial en imágenes cerebrales de personas con TB. En muestras postmortem de pacientes TB también aparecieron anomalías morfológicas y distribución marginal de las mitocondrias en la corteza frontal y PRD frontal. Los cambios en la forma de las mitocondrias, su número y su distribución tienen graves consecuencias en el metabolismo energético. Se encontró que los individuos con TB tenían mitocondrias de menor tamaño. Las mitocondrias se heredan por vía maternal y no todas las regiones del cerebro se ven alteradas de la misma manera por las variaciones genéticas mitocondriales. El deterioro mitocondrial se puede detectar a través de pruebas tales como la secuenciación de ADN mitocondrial, pruebas bioquímicas en sangre y orina y pruebas de tejido (biopsias).

Los investigadores también examinan los tratamientos farmacológicos pormenorizadamente y explican, desde el punto de vista de esta teoría, por qué funcionarían. Por ejemplo, en el caso del litio, trata de manera efectiva los episodios maníacos y depresivos agudos, disminuyendo los pensamientos suicidas. El litio modula el estrés oxidativo, la muerte celular, la inflamación y la disfunción mitocondrial, además de otras funciones, como disminuir la excitotoxicidad del glutamato. No obstante, también presenta efectos adversos que desaconsejan su uso para tratar la función mitocondrial. En su lugar, se sugiere el uso de antioxidantes o protectores mitocondriales. No obstante, aún no se ha establecido un sistema de fármacos que constituya una terapia. 

Para saber más:

Lam, X.-J., Xu, B., Yeo, P.-L., Cheah, P.-S., & Ling, K.-H. (2023). Mitochondria dysfunction and bipolar disorder: From pathology to therapy. IBRO Neuroscience Reports, 14, 407–418. https://doi.org/10.1016/j.ibneur.2023.04.002

Salud mental y su posible base genética y neural

La salud mental es en parte hereditaria pero es altamente poligénica, es decir, que está influenciada por muchos genes que explican una pequeña parte. Los efectos de los genes no se expresan directamente sino que se expresan a través de los efectos moleculares y celulares sobre el tratamiento de la información y desarrollo del cerebro. Este mismo mes de marzo se ha publicado un artículo en Biological Psychiatry: Cognitive Neuroscience and Neuroimaging en el que los autores han investigado la asociación de determinados rasgos cognitivos y de salud mental con medidas cerebrales estructurales y funcionales, procedentes del Biobanco del Reino Unido. Estos investigadores de la Universidad de Amsterdam encontraron que la predisposición genética al TDAH se asocia más con la estructura que con la función cerebral, mientras que a las predisposiciones genéticas a la mayoría de los trastornos estudiados (esquizofrenia, trastorno depresivo mayor, trastorno bipolar y TEA) les pasaba justo lo contrario: tenían mayor relación con la función cerebral. Estudios anteriores han encontrado que en el TDAH están involucrados factores de riesgo genético que afectan a la estructura de las redes cerebrales, como FOXP2, DUSP6 o SORCS3, que están implicados en procesos del neurodesarrollo. Según estos autores, en cuanto a esquizofrenia, trastorno depresivo mayor, trastorno bipolar y TEA, parece que las predisposiciones genéticas causan dificultades en la integración de la información en el cerebro.

Me gustaría traer aquí también un estudio muy interesante publicado ese mismo mes de abril sobre la existencia de una base neural compartida que estaría detrás de la comorbilidad psiquiátrica, es decir, un factor psicopatológico general que explica que los trastornos psiquiátricos coexistan. A este factor lo denominan NP. Según los autores de este estudio en el que han participado investigadores de Europa, China y EEUU, este factor NP tendría un desarrollo unificado, estaría genéticamente determinado y conduciría a presentar una función ejecutiva deficiente. Los investigadores usaron una gran cohorte genética de imagen longitudinal para identificar NP.  Este factor NP parece centrarse en los circuitos prefrontales top-down, las redes frontoparietales, frontal medial superior y prominencia. Esto estaría relacionado con el procesamiento emocional, circuito de recompensa y recursos ejecutivos de integración menos eficientes. El factor NP estaría asociado al gen IGSF11 relacionado con el proceso de poda sináptica, pues la regulación al alza de las moléculas de adhesión sináptica, en cuya codificación está implicado IGSF11, impide el proceso de poda sináptica. la expresión de este gen, en condiciones normales, disminuye a partir de la adolescencia para que el proceso de poda pueda llevarse a cabo. Durante este proceso, el cerebro elimina conexiones sinápticas que ya no va a utilizar.   

Para saber más:

Liu, S., Smit, D. J. A., Abdellaoui, A., van Wingen, G. A., & Verweij, K. J. H. (2023). Brain structure and function show distinct relations with genetic predispositions to mental health and cognition. Biological Psychiatry: Cognitive Neuroscience and Neuroimaging, 8(3), 300–310. https://doi.org/10.1016/j.bpsc.2022.08.003

Xie, C., Xiang, S., Shen, C., Peng, X., Kang, J., Li, Y., Cheng, W., He, S., Banaschewski, T., Barker, G. J., Bokde, A. L., Bromberg, U., Büchel, C., Desrivières, S., Flor, H., Grigis, A., Garavan, H., Gowland, P., Heinz, A., … Feng, J. (2023). A shared neural basis underlying psychiatric comorbidity. Nature Medicine. https://doi.org/10.1038/s41591-023-02317-4

 

Síndrome de Dravet y déficit cognitivo

Recordemos que el Síndrome de Dravet se conoce también como epilepsia mioclónica severa de la infancia y que se considera una canalopatía, ya que el canal iónico del sodio Nav 1.1 de las neuronas inhibitorias está alterado. Como dichas neuronas no pueden frenar el exceso de excitación, se produce una crisis. Existen varios genes que producen la misma enfermedad, pero la principal alteración reside en el gen SCN1A. Para una descripción más amplia de este síndrome, podéis visitar el siguiente enlace: https://vivanlosnenes.blogspot.com/2022/04/conferencia-sindrome-de-dravet-2022.html 

Este año, la conferencia sobre este síndrome organizada por la Fundación Síndrome de Dravet ha tenido lugar el día 23 de marzo en el salón de actos del Colegio Oficial de Enfermería de Madrid. Voy a hacer aquí un breve resumen de lo que más me ha interesado a mí, lo que no quiere decir que todas las ponencias no sean muy interesante. Recalcar que los fallos que aparezcan aquí son sólo míos. En concreto, voy tratar sobre todo el tema de comorbilidades. Dentro de las comorbilidades del síndrome, podemos encontrar TEA, TDAH, trastorno obsesivo, ansiedad, depresión, problemas de regulación de la conducta, problemas con la alimentación y desorden psicótico. El déficit cognitivo es la comorbilidad más prevalente. 

El Dr. Brunklaus, del Hospital Pediátrico Real de Glasgow, nos presentó un modelo predictivo para la epilepsia SCN1A que combina la edad de inicio de las convulsiones con la puntuación genética SCN1A y que permite una estimación temprana objetiva de si un niño desarrollará el síndrome de Dravet o una epilepsia genética leve con crisis febriles. Esto ayudaría tanto al pronóstico como a la aplicación temprana de terapias a los afectados. Se puede acceder al modelo de predicción a través del siguiente enlace: http://scn1a-prediction-model.broadinstitute.org

El Dr. Lagae, de la Universidad Católica de Lovaina, nos presenta la evolución de los problemas cognitivos que presentan los afectados. Hay que tener en cuenta que los problemas cognitivos aumentan con la edad y se ha observado incluso una posible regresión. No obstante, esta regresión podría deberse a la relación entre el aumento de la edad y el aumento de los trastornos motores y de comportamiento.

• Sin declive cognitivo, lo cual se produce en un número muy reducido de casos.
• Con ligera discapacidad cognitiva asociada con problemas neuropsicológicos específicos, lo que se produce en algunos casos.
• Con discapacidad cognitiva severa y global, que es lo que sucede en la mayoría de los casos.

El Dr. Lagae explica que una mayor carga de convulsiones se asocia con un aumento de las comorbilidades y una menor calidad de vida. Por otro lado, el uso de medicación contraindicada en los primeros años de desarrollo de la enfermedad, puede llegar a tener un efecto muy negativo sobre la cognición de los pacientes, por lo que la detección precoz del síndrome es muy importante.  

La Dra. Boronat, del Hospital San Pau de Barcelona, expone que en España, existe un retraso en el diagnóstico de 7 años después de la primera convulsión, y, como hemos visto, el diagnóstico precoz es esencial para evitar el uso de fármacos contraindicados, que exacerban los convulsiones y empeoran los resultados cognitivos. Además, la muerte súbita en pacientes con síndrome de Dravet es mucho más alta que en las demás formas de epilepsia. De hecho, es la principal causa de muerte en este síndrome. Existen varios factores de riesgo asociados, tales como la resistencia a fármacos, politerapia con fármacos antiepilépticos,  aumento de crisis tónico-clónicas, cambios frecuentes de fármacos y retraso cognitivo, entre otras, lo que concuerda con los afectados por este síndrome en particular. El Dr. Kalume, de la Universidad de Washington, explica que la propia afectación de los canales iónicos SCN1A parece constituir en sí misma un factor de riesgo, pues causa disfunciones cardiacas y respiratorias. Las interneuronas GABAérgicas de varios núcleos del tronco encefálico se verían afectadas por la pérdida de función de estos canales iónicos, lo que conduciría a dichos fallos cardiacos y respiratorios.

 

Como estamos viendo, Las alteraciones del desarrollo neurológico en este síndrome parecen el resultado tanto de la genética como de la propia epilepsia. El tratamiento temprano puede mitigar las convulsiones prolongadas y pueden limitar la progresión de la encefalopatía, sobre todo durante el primer año. Cuando la enfermedad se produce porque el gen está truncado o incompleto suele ser más grave. 

El Dr. Villanueva, del Hospital La Fe de Valencia, nos cuenta que los pacientes con Dravet suelen presentar en la adultez temprana, síntomas parkinsonianos que se agravan con la edad. Es característica la marcha agachada, que suele desarrollarse más o menos en la mitad de la población de este síndrome, pudiendo llegar a necesitar silla de ruedas para sus desplazamientos. 

Todos los pacientes desarrollan alteraciones del habla y lenguaje, llegando a ser ésta ininteligible. Los adultos también suelen tener problemas para iniciar y mantener el sueño. 

Por otro lado, las convulsiones mioclónicas, focales y de ausencia se asocian a un peor desarrollo cognitivo.

La Dra. Weckhuysen, de la Universidad de Amberes, incide en que hay que tener en cuenta que existirían un número indeterminado de adultos que no fueron diagnosticados en su momento, si no que sus problemas se achacaron a hipoxia u otros problemas perinatales. Por otro lado, los tests genéticos antiguos no contemplaban ciertas variantes genéticas que ahora sí se conocen, por lo que es aconsejable repetir los tests genéticos.

Para saber más

Brunklaus A, Pérez-Palma E, Ghanty I, Xinge J, Brilstra E, Ceulemans B, Chemaly N, de Lange I, Depienne C, Guerrini R, Mei D, Møller RS, Nabbout R, Regan BM, Schneider AL, Scheffer IE, Schoonjans AS, Symonds JD, Weckhuysen S, Kattan MW, Zuberi SM, Lal D. Development and Validation of a Prediction Model for Early Diagnosis of SCN1A-Related Epilepsies. Neurology. 2022 Mar 15;98(11):e1163-e1174. doi: 10.1212/WNL.0000000000200028. 

Cardenal-Muñoz E, Auvin S, Villanueva V, Cross JH, Zuberi SM, Lagae L, Aibar JÁ. Guidance on Dravet syndrome from infant to adult care: Road map for treatment planning in Europe. Epilepsia Open. 2022 Mar;7(1):11-26. doi: 10.1002/epi4.12569. 

Gil-Nagel A, Sánchez-Carpintero R, Villanueva V. Patient profile, management, and quality of life associated with Dravet syndrome: a cross-sectional, multicentre study of 80 patients in Spain. Sci Rep. 2023 Feb 27;13(1):3355. doi: 10.1038/s41598-023-30273-z. 

Kalume F. Sudden unexpected death in Dravet syndrome: respiratory and other physiological dysfunctions. Respir Physiol Neurobiol. 2013 Nov 1;189(2):324-8. doi: 10.1016/j.resp.2013.06.026. 

Lagae L, Brambilla I, Mingorance A, Gibson E, Battersby A. Quality of life and comorbidities associated with Dravet syndrome severity: a multinational cohort survey. Dev Med Child Neurol. 2018 Jan;60(1):63-72. doi: 10.1111/dmcn.13591.

Esquizotipia y autismo

 Uno de los diagnósticos diferenciales más complicados que hay es el de autismo frente al trastorno esquizotípico (SD). Rizwan Parvaiz, del Departamento de TDAH y Autismo de los Servicios de Salud de la Capital de Dinamarca, junto con un equipo perteneciente a otras instituciones, ha desarrollado un nuevo cuestionario que proporciona una detección combinada de ambas condiciones y que indica la probabilidad relativa de cada una de ellas. Este nuevo cuestionario, Schizotypy Autism Questionnaire (ZAQ), fue testado en 200 pacientes autistas y 100 pacientes con SD, validándose después con una muestra independiente. Es posible descargarse el cuestionario en su versión en inglés desde la página de la revista BMC Psychiatry.

Para saber más:

Parvaiz, R., Vindbjerg, E., Crespi, B. et al. Protocol for the development and testing of the schiZotypy Autism Questionnaire (ZAQ) in adults: a new screening tool to discriminate autism spectrum disorder from schizotypal disorder. BMC Psychiatry 23, 200 (2023). https://doi.org/10.1186/s12888-023-04690-3

El suicidio y el autismo (II)

 Ya hemos comentado anteriormente que el suicidio es muy prevalente en la población con TEA y que se han encontrado rasgos autistas en adultos que han intentado suicidarse. En la revista Molecular Autism acaba de publicarse un meta-análisis cuyo objetivo es estimar la prevalencia estimada en personas con TEA sin discapacidad intelectual (DI) y en personas posiblemente autistas. Los autores han encontrado altas estimaciones de prevalencia en tres tipos de tendencias suicidas: ideación suicida (34,2%), planes suicidas (21,9%) e intentos y conductas suicidas (24,3%). Estas estimaciones son mucho más altas que en la población general. Los autores también han encontrado que la ideación suicida difería dependiendo de la localización geográfica, siendo la prevalencia más baja en Asia frente a Europa y Oceanía. Este estudio también ha detectado que la ideación suicida es más alta en las poblaciones transgénero y no conformes con su género. Si estos valores son altos en la población general transgénero, entre la población TEA, que tiene más tendencia a ser de género diverso, produce mayor prevalencia estimada.

La prevalencia de los planes de suicidio en la población TEA sin DI y en personas probablemente autistas es más frecuente a partir de los 20 años. Los adultos tienen tendencia a tener un plan de suicidio pero no tienen más probabilidad de pensar en suicidarse o intentarlo. Por otro lado, este estudio sólo apoya parcialmente la evidencia ya existente de que la tendencia suicida es más frecuente en mujeres autistas.

Para saber más:

Newell, V. et al. (2023) “A systematic review and meta-analysis of suicidality in autistic and possibly autistic people without co-occurring intellectual disability,” Molecular Autism, 14(1). Available at: https://doi.org/10.1186/s13229-023-00544-7.