Conferencia Síndrome de Dravet 2022 Madrid

Este jueves día 31 de marzo tuvo lugar la Conferencia sobre el Síndrome de Dravet organizada por la Fundación Síndrome de Dravet. Os invito a conocer su página web donde podréis encontrar más información y recursos. No obstante, intentaré hacer aquí un resumen muy breve de todo lo que pudimos aprender de las magníficas exposiciones que tuvieron lugar por parte de profesionales de todo el mundo, siendo los errores que se puedan encontrar aquí sólo míos. 

El Síndrome de Dravet se conoce también como Epilepsia mioclónica severa de la infancia. Es una encefalopatía epiléptica de origen genético y se considera una canalopatía, ya que el gen SCNa1 está afectado, que es el que codifica para la subunidad alfa del canal iónico del sodio Nav 1.1. Esto provoca el malfuncionamiento de los canales de sodio que se encuentran principalmente en las neuronas inhibidoras, lo cual conlleva que estas neuronas no puedan frenar el exceso de excitación y se produzca una crisis. Aquí os dejo una infografía de La Razón donde podéis verlo de forma muy sencilla.

Aunque el 80% de las personas con Dravet presentan esta alteración, existen otros genotipos, es decir, defectos en otros genes que producen la misma enfermedad o fenotipo.

Fenotipo y genotipos Dravet (extraído de Dravetfundation.eu)

Los individuos que lo padecen presenta un desarrollo normal hasta los 6 meses de vida, donde empiezan a aparecer los ataques epilépticos. Estos ataques epilépticos pueden estar acompañados por estados febriles en el 55% de los casos. Estos estados febriles pueden ir desde los 37,7ºC hasta los 41ºC. El electroencefalograma puede ser normal durante los dos primeros años de vida, para presentar luego alteraciones (GSW, PSN, MFD). La evolución de los ataques epilépticos va desde la epilepsia focal mioclónica hasta las convulsiones tónico-clónicas en el 96% de los casos o las crisis de ausencia.

 

Infografía sobre el Síndrome de Dravet (extraída de Dravetfundation.eu)

Pero el Síndrome de Dravet es mucho más que epilepsia, como puede verse en esta excelente diapositiva que se presentó en el congreso.

No sólo se presenta con ataques epilépticos muy frecuentes y resistentes a los anticonvulsivos habituales, sino que también aparecen problemas cognitivos, tales como retraso cognitivo, alteración de la coordinación visomotora, problemas en el habla, déficit de atención, hiperactividad y rasgos autistas. Los desórdenes de movimiento más frecuentes son la marcha atáxica y la marcha agachada.

Aunque las crisis epilépticas mejoran con la edad, no debemos perder de vista que los problemas comportamentales y la discapacidad intelectual persisten. Además, los adultos jóvenes presentan síntomas de parkinsonismo. En el caso del genotipo PCDH19, que afecta sólo a niñas, ya que el gen está en el cromosoma X, hay una alta probabilidad de desarrollar esquizofrenia. 

En esta otra diapositiva podemos ver los problemas asociados a las comorbilidades cognitivas del Síndrome de Dravet, como la frustración, el aislamiento social o el bullying. 

 

Un punto importante que también se trató en la conferencia es sin duda la transición a la vida adulta, un tema muy importante a tener en cuenta en cualquier trastorno de neurodesarrollo. Una de las principales barreras es, sin duda, el paso a ser tratado por especialistas de adultos en vez de por especialistas infantiles. Pueden no estar familiarizados con este tipo trastornos ni con sus tratamientos. De ahí la importancia de elaborar guías de transición a la vida adulta de este tipo de problemas.

En cuanto a los tratamientos farmacológicos, todos los expertos parecen coincidir en que el tratamiento de primera línea es el valproato (conocido por el nombre comercial de Depakine) así como el clobazam (comercializado en España como Noiafren). El cannabidiol, la fenfluramina o el estiripentol (Diacomit) están considerados como segunda línea de tratamiento, así como la dieta cetogénica. Dentro de la tercera línea, tendríamos los bromuros, fenobarbital, clonazepam o levetiracetam, así como la estimulación del nervio vago.  La combinación de valproato, clobazam  y estiripentol está dando resultados muy prometedores. A continuación, os podéis ver el algoritmo de tratamiento impulsado por la Fundación Síndrome de Dravet (Cardenal-Muñoz et al., 2021). El estiripentol sigue mejorando la epilepsia en la vida adulta.

Cardenal‐Muñoz, E., Auvin, S., Villanueva, V., Cross, J., Zuberi, S., Lagae, L., & Aibar, J. (2021). Guidance on Dravet syndrome from infant to adult care: Road map for treatment planning in Europe. Epilepsia Open, 7(1), 11-26. doi: 10.1002/epi4.12569

Sin duda, un diagnóstico temprano ayuda a ofrecer un mejor tratamiento. En cuanto al protocolo de urgencias, la Fundación Síndrome de Dravet también ha elaborado una plantilla de protocolo de urgencia que se puede descargar en su página web, donde aparecer la medicación contraindicada así como la recomendada. Las benzodiazepinas son la medicación de elección en el tratamiento de urgencias, sobre todo el midazolam. 

En cuanto a los tratamientos futuros, se están desarrollando nuevos productos:

- Soticlestat. Inhibidor de CH24H (colesterol-24-hidroxilasa).

- Huperzina A. Inhibidor de acetilcolinesterasa.

- Clemizol, Lorcaserina, LP352 . Relacionados con la serotonina.

- E2730. Inhibidor selectivo no competitivo del transportador 1 de GABA (GAT-1).

- STK-001. Terapia modificadora gracias a este oligonucleótido antisentido desarrollado por Stoke Therapeutics.

En cuanto a terapia génica, ETX-001 es una terapia génica de una sola dosis que está desarrollando Encoded Therapeutics, con resultados muy prometedores.

También se están desarrollando otras vías de investigación, como la reducción de la respuesta inflamatoria mediada y el tratamiento basado en la aplicación nasal de colecistoquinina artificial resistente a la degradación (CCHRes). 

De nuevo, muchas gracias a la Fundación Síndrome de Dravet y a los excelentes profesionales que participaron en el programa.

Pasa saber mas:

Fundación Síndrome de Dravet. 

El suicidio y el autismo

Vía @sbaroncohen, he leído una entrada en la web de la Universidad de Cambridge donde se anuncia que un equipo de investigadores de la Universidad de Nottingham, liderado por la doctora Sarah Cassidy y el profesor Simon Baron-Cohen de la Universidad de Cambridge, han descubierto que el 10% de las personas fallecidas por suicido en Inglaterra presentan rasgos autistas. Este mismo grupo había identificado anteriormente que un 66% de los adultos con autismo habían pensado en suicidarse alguna vez y que el 35% lo había intentado. Lo más novedoso de este estudio es que los investigadores hablaron con la familia de las personas que se habían suicidado para detectar rasgos autistas. 

La doctora Cassidy comenta en esta entrada que muchos adultos en el Reino Unido tienen dificultad para obtener un diagnóstico de autismo y un apoyo apropiado después del diagnóstico, lo que es totalmente extrapolable a España, en mi opinión. El profesor Baron-Cohen apunta que las personas con autismo suelen tener una esperanza de vida 20 años menor que la población general, siendo las causas principales la epilepsia y el suicidio. 

Aquí os dejos una entrevista que Confederación Autismo España hizo a la doctora Cassidy sobre este tema.

Fuentes:

Study reveals high rate of possible undiagnosed autism in people who died by suicide. (2022). Retrieved 15 February 2022, from https://www.cam.ac.uk/research/news/study-reveals-high-rate-of-possible-undiagnosed-autism-in-people-who-died-by-suicide

Tratamiento por estimulación cerebral profunda para los tics

En este post vamos a comentar el trabajo de Ganos, Al-Fatly, Kühn y Horn de la Unidad de Desórdenes de movimiento y Neuromodulación del Hospital Universitario Charité de Berlín, junto con la colaboración de colegas de departamentos asociados de otros prestigiosos hospitales universitarios (nótese que ninguno español), publicado este mismo año 2022, en el que consiguieron delimitar una red neuronal responsable de los tics, adquirido a partir de resonancias magnéticas de al menos 1000 pacientes y a través de mapas obtenidos gracias a la técnica de estimulación cerebral profunda (DBS). 

El desorden de tics podría considerarse como una conectopatía o circuitopatía, ya que el daño no se produce en una zona específica, sino que afecta a una red neuronal. Tenemos una red neuronal que implica al córtex, ganglios basales, tálamo, corteza insular y corteza cingulada anterior. Este estudio ha puesto de manifiesto que el claustro (o los claustros, porque hay uno por hemisferio) también están implicados en este desorden, aunque, en principio, no se sabe muy bien cuál es su función. Se trata de estructuras diseminadas que se encuentran bajo la corteza insular, más o menos sobre los oídos. Están muy relacionados con el sistema límbico, que es la parte emocional del cerebro. También encontraron una subregión del cuerpo estriado anterior con alta especificidad para los tics.

Esta red podría ser objetivo de tratamiento por estimulación cerebral profunda (DBS). Los autores pudieron ver resultados positivos aplicando este tratamiento a personas que padecían tics después de haber sufrido lesiones cerebrales.

Para saber más:

Ganos, C., Al-Fatly, B., Fischer, J., Baldermann, J., Hennen, C., & Visser-Vandewalle, V. et al. (2022). A neural network for tics: insights from causal brain lesions and deep brain stimulation. Brain. doi: 10.1093/brain/awac009

Impacto psicológico de la COVID-19 en niños y adolescentes (II)

 Sin embargo, ¿cuáles serán los efectos psicológicos a largo plazo? De Figueiredo y colaboradores (2021) proponen una reflexión muy interesante basada en cuatro aspectos:

·         Estrés y neuroinflamación.

·         Aislamiento social y alimentación.

·         Plasticidad cerebral.

·         Salud pública y apoyo.

 Se sabe que el estrés continuado puede tener efectos adversos para la salud. Los eventos estresantes durante la infancia y la adolescencia pueden causar una disfunción del eje que regula la secreción hormonal (eje hipotálamo-pituitario-suprarrenal, HPA) y alteraciones en los niveles de mediadores inflamatorios del cerebro que puede conducir a ansiedad, depresión y psicosis. Según los autores de este estudio, parece razonable pensar, ya que se ha demostrado que la inflamación sistémica disfuncional afecta al desarrollo neurológico, lo cual conlleva trastornos cognitivos y del estado de ánimo, que los niños expuestos a todos los problemas derivados de la pandemia por COVID-19 podrían presentar daños fisiológicos y psicológicos a largo plazo.

Se sabe que el estrés asociado al aislamiento social induce a una mayor ingesta de alimentos y, por lo tanto, al aumento de peso. Aunque muchos de estos estudios se han hecho en modelos animales, no debemos descartar la importancia de esta asociación. Concretamente, los autores hablan de una posible relación entre el aislamiento social y una dieta rica en grasas. La leptina liberada por este tipo de dieta inhibe la síntesis de neuropéptido Y producido por el hipotálamo. La liberación de neuropéptido Y es desencadenada por el estrés, lo que minimizaría los efectos del aislamiento social. Es decir, la ingesta de alimentos calóricos podría reducir los efectos del estrés. Esta dieta hipercalórica también produciría cambios en la microbiota intestinal cuyos productos metabólicos producen cambios en el cerebro.

En cuanto a plasticidad cerebral, los autores tienen en cuenta tres aspectos: comportamiento social, desigualdades sociales, abandono y angustia, y entorno de juego y naturaleza. La adolescencia es un periodo de mayor sensibilidad a los contextos sociales. El colegio y el instituto son los entornos sociales más importantes para el adolescente. El confinamiento supuso una ruptura en la interacción con los iguales que trató de suplirse con el contacto virtual. Por otro lado, la no asistencia a los centros de estudios produjo una disminución en la actividad física, aumento en el tiempo frente a pantallas, irregularidad en los patrones de sueño y peor calidad de las dietas, como hemos visto ya. Aunque existan relaciones virtuales, éstas no puedan suplir la necesidad física de contacto esencial para el desarrollo del individuo. La maduración de los circuitos cerebrales corticofrontales y de los circuitos sociales y afectivos se produce en repuesta a las experiencias sociales. Tenemos que tener en cuenta que en la adolescencia es cuando se manifiestan muchos de los trastornos psiquiátricos más comunes y cuando hay un riesgo muy alto de abuso de sustancias y de comportamientos suicidas. 

La desigualdad social es algo que esta pandemia ha dejado al descubierto en toda su crudeza y no sólo por las consecuencias económicas. También se pusieron de manifiesto en las condiciones de cuidado de los menores: maltrato, negligencia, etc. Por otro lado, es muy diferente haber pasado el confinamiento en un pequeño apartamento en una ciudad, que puede no disponer ni de terraza exterior, o en una casa unifamiliar con jardín o parcela en un pueblo o urbanización, en contacto con la naturaleza. El contacto directo con la naturaleza está relacionado con grandes beneficios para la salud, entre ellos, la reducción del estrés. Los niños expuestos a la naturaleza presentan mejor desarrollo físico, comunicación, autocontrol y desarrollo social. Además, hay que añadir los efectos beneficiosos de la exposición solar. También hay que considerar que el juego en el exterior no es igual que el juego en el interior, que conlleva una mayor exposición a pantallas, por norma general, y la falta de ejercicio físico.

Estos autores señalan que los niños y adolescentes han estado expuestos al miedo a contraer la enfermedad, aburrimiento, frustración, sobrecarga de información, problemas económicos y, en fin, a cambios drásticos en su rutina de vida que darán lugar a daños futuros impredecibles que impactarán en los sistemas de salud. De hecho, la Asociación española de pediatría (AEP), en su Segundo congreso digital que tuvo lugar en junio de 2021, exponen que ya se está produciendo un aumento de urgencias psiquiátricas infantiles: depresión, autolesiones, trastornos de la conducta alimentaria, abuso de sustancias, etc.

Para saber más:

(2022). Retrieved 21 January 2022, from https://www.aeped.es/sites/default/files/20210602_ndp_salud_mental_covid-19.pdf

De Figueiredo, C., Sandre, P., Portugal, L., Mázala-de-Oliveira, T., da Silva Chagas, L., & Raony, Í. et al. (2021). COVID-19 pandemic impact on children and adolescents' mental health: Biological, environmental, and social factors. Progress In Neuro-Psychopharmacology And Biological Psychiatry, 106, 110171. doi: 10.1016/j.pnpbp.2020.110171

Impacto psicológico de la COVID-19 en niños y adolescentes (I)

España ha sido uno de los países más afectado por la COVID-19. Se trata del segundo país del mundo con mayor número de muertes en la relación con su número de habitantes; de hecho, estamos hablando de 544 muertes por millón de habitantes (a fecha de 5 de mayo 2020). Se implementó la cuarentena el día 15 de marzo de 2020. Se limitó la circulación de los ciudadanos, de manera que sólo se permitía salir del domicilio para adquirir alimentos, medicamentos y otros productos de primera necesidad; para atender a personas mayores, menores y dependientes; para desplazarse al lugar de trabajo y volver del mismo; e ir a entidades financieras y de seguros. Quedó suspendida toda la actividad no esencial y, entre ellas, las clases presenciales.  El 21 de junio dio comiendo el periodo llamado “nueva normalidad”. En esta etapa, terminaron las restricciones de circulación y convirtió el uso de mascarillas en obligatorio siempre que no se pudiera mantener la distancia de seguridad de 1,5m. Las clases empezaron a ser presenciales al inicio del curso escolar 2020/21. El 25 de octubre se debió dar un nuevo paso atrás que duraría hasta el 9 de noviembre. Se implantó un toque de queda nocturno y se impusieron nuevas restricciones de movilidad. No hemos recuperado la normalidad total a día de hoy.

En un artículo de Orgilés et al. de 2020, se habla de los efectos psicológicos inmediatos que estas medidas restrictivas tuvieron en niños y jóvenes de Italia y España. Se realizó una encuesta a los cuidadores principales de niños y jóvenes con edades comprendidas entre los 3 y los 18 años. Fueron reclutados de 87 poblaciones de España y 94 de Italia a través de las redes sociales. El 88,9% de los padres españoles detectaron cambios en el estado emocional y comportamiento de sus hijos. Los cambios más comunes detectados durante el confinamiento fueron:

·         Dificultad para concentrarse.

·         Sentirse más aburridos de los habitual.

·         Mayor irritabilidad.

·         Estar más inquietos.

·         Sentirse más solos.

·         Sentirse más incómodos.

·         Estar más preocupados.

·         Estar más predispuestos a discutir con el resto de la familia.

·         Sentirse más dependientes.

·         Estar más enfadados.

·         Mostrarse más reacios.

·         Sentirse más tristes.

·         Sentirse más preocupados cuando alguien salía de casa.

·         Comer más de los habitual.

También encontraron en este estudio que los niños españoles se mostraron más psicológicamente afectados que los italianos durante el confinamiento. Los niños españoles mostraron más problemas de comportamiento, estaban más predispuestos a discutir con el resto de la familia, tenía más quejas físicas, tenían más miedo a dormir solos y se preocupaban más cuando uno de los padres salía del domicilio. En cambio, los niños italianos se sintieron más tristes y solos.

Cuando los cuidadores indicaban que la coexistencia había sido más difícil, tendía a calificar a los niños como más nerviosos e inquietos, con más tendencia a discutir con el resto de la familia, más frustrados, más irritables, con más dificultad para concentrarse, etc. Los cuidadores que percibían la situación como más graves, reportaban que sus hijos se mostraban más preocupados, más ansiosos, más tristes y solos, etc.

También aumentó el tiempo que los niños estaban frente a pantallas (TV, tablets, móviles, etc.), pasaron menos tiempo realizando actividad física y tendían a dormir más que antes del confinamiento. Los niños españoles pasaron más tiempo frente a pantallas que los italianos, aunque no hubo diferencia en cuanto a la realización de ejercicio y tiempo de sueño. Los niños de aquellos cuidadores que percibieron la situación como más grave, pasaron más tiempo usando pantallas, hicieron menos ejercicio físico y durmieron menos horas que el resto.  

En la segunda parte, comentaremos cuáles pueden ser los efectos psicológicos a largo plazo.

Para saber mas:

Orgilés, M., Morales, A., Delvecchio, E., Mazzeschi, C. & Espada, J., 2020. Immediate Psychological Effects of the COVID-19 Quarantine in Youth from Italy and Spain. Frontiers in Psychology, 11.

Los ganglios basales y los procesos cognitivos

Sin duda, los ganglios basales son mi parte favorita del cerebro. En un principio, fueron catalogados como un centro motor primario, pero se empezó a pensar que aunque parece que no median en la función cognitiva de forma directa, sí que juegan claramente un papel regulador. Es decir, que podrían mejorar una función cognitiva mientras suprimen una actividad que entre en competencia. Pero en el fondo, parece haber muchos más. Os remito a una entrada anterior de este blog para conocer más la anatomía de los ganglios basales: Los ganglios basales y su importancia en el control del movimiento: síndromes y enfermedades relacionados

Es conocida la implicación de los ganglios basales en síndromes con cursan con tics, como el síndrome de Tourette y otros desórdenes de movimiento como el Parkinson o el Huntington. Si nos paramos a revisar, vemos que estos síndromes cursan también con alteraciones cognitivas. 

A través de diversos estudios en lesiones de los ganglios basales y síndromes en los que están afectados, se ha visto que están implicados también en procesos como la memoria, el aprendizaje, el lenguaje y el procesamiento visoespacial. De hecho, las lesiones en los ganglios basales producen un patrón de deterioro neurológico muy parecido al que ocurre por lesiones en el lóbulo frontal: alteraciones de la conducta, falta de motivación, problemas de lenguaje, aprendizaje verbal y cálculo. Todo esto pone de manifiesto la estrecha relación que existe entre el lóbulo frontal y los ganglios basales, de manera que el daño en unos u otro conduce a un importante deterioro cognitivo. Por ejemplo, la corteza prefrontal dorsolateral está implicada en la memoria de trabajo espacial y en la planificación de la conducta futura.  Los ganglios basales conectan con las neuronas talámicas que inervan esta zona de la corteza prefrontal, por lo que también estaría implicado en este proceso. Los daños en los ganglios basales también conducen a un desequilibrio que afecta a la capacidad de reprimir procesos cognitivos no deseados, lo que está relacionado con ciertos síntomas de la esquizofrenia o el TOC. Incluso se piensa que podrían estar implicados en el TEA.

Bibliografía:

Deus, J., Pujol, J., & Espert, R. (1996). Memoria y Ganglios basales: una revisión teórica. Psicología Conductual, 4(3), 337-361.

Middleton, F. A., & Strick, P. L. (1994). Anatomical evidence for cerebellar and basal ganglia involvement in higher cognitive function. Science, 266(5184), 458-461.

Morgan, J., Baron, I. and Ricker, J., 2011. Casebook of clinical neuropsychology. New York: Oxford University Press.

El Cerebelo

 

Siguiendo con los desórdenes de movimiento, hoy vamos a hablar de la ataxias cerebelosas que son una serie de trastornos que afectan al cerebelo. Son un grupo heterogéneo de trastornos que se caracterizan por falta de coordinación motora, deterioro afectivo y operaciones cognitivas desorganizadas que conducen a una disimetría del pensamiento. Pueden darse desde el nacimiento hasta la vejez.  En el siguiente vídeo, se explica lo fundamental sobre esta región del encéfalo. Está en inglés, pero se pueden activar los subtítulos en español. 

Aquí os dejo una fotografía de una preparación de corteza cerebelosa de mi colección. Se pueden ver la células de Purkinje, la capa granulosa y la capa molecular. En la capa granulosa, podemos ver las células granulosas que curiosamente son el tipo de neurona más abundante del cerebro. 

También os dejo un vídeo muy corto y sencillo que he creado sobre los tipos de ataxias cerebelosas.

Aquí tenéis un vídeo sobre cómo sería la rehabilitación de una persona con ataxia cerebelosa, del Servicio de Formación Permanente e Innovación Educativa de la Universidad de Valencia 

Fuentes:

Mitoma H, Manto M, Gandini J. Recent Advances in the Treatment of Cerebellar Disorders. Brain Sciences. 2020; 10(1):11. https://doi.org/10.3390/brainsci10010011